Le blocage des transporteurs de dopamine pendant l'adolescence augmente la fonction dopaminergique, l'impulsivité et l'agressivité de l'adulte

Psychiatrie Moléculaire (2023)Citer cet article

Les périodes de développement sensibles façonnent les circuits neuronaux et permettent l’adaptation. Cependant, ils engendrent également une vulnérabilité à des facteurs qui peuvent perturber les trajectoires de développement. La compréhension des phénomènes et des mécanismes des périodes sensibles distincts du développement du système sensoriel fait encore défaut, mais elle est pourtant essentielle à la compréhension de l'étiologie et du risque de la maladie. Le système dopaminergique joue un rôle essentiel dans le contrôle et la formation des comportements des adolescents, et il subit une plasticité accrue pendant cette période, de sorte que l'interférence avec la signalisation dopaminergique peut avoir des conséquences comportementales à long terme. Ici, nous avons cherché à obtenir un aperçu mécaniste de cette période sensible à la dopamine et de son impact sur le comportement. Chez la souris, le blocage du transporteur de dopamine (DAT) du 22e au 41e jour postnatal (P) augmente l'agressivité et la sensibilité à la stimulation comportementale de l'amphétamine (AMPH) à l'âge adulte. Ici, nous avons affiné cette fenêtre sensible en P32-41 et identifié une activation accrue des neurones dopaminergiques in vitro et in vivo comme corrélat neuronal à une modification du comportement adulte. L'agressivité peut résulter d'une impulsivité accrue et d'un dysfonctionnement cognitif, et la dopamine régule la mémoire de travail et le comportement motivé. Par conséquent, nous avons évalué ces domaines comportementaux et constaté que le blocage du DAT P32-41 augmente l'impulsivité mais n'a aucun effet sur la cognition, la mémoire de travail ou la motivation à l'âge adulte. Enfin, en utilisant l’optogénétique pour piloter les neurones dopaminergiques, nous constatons qu’une augmentation de l’activité dopaminergique de la VTA mais non de la SNc imite l’augmentation du comportement impulsif dans la tâche Go/NoGo observée après le blocage du DAT chez l’adolescent. Ensemble, nos données fournissent un aperçu des origines développementales de l'agressivité et de l'impulsivité, ce qui pourrait à terme améliorer les stratégies de diagnostic, de prévention et de traitement des troubles neuropsychiatriques associés.

La plasticité neuronale pendant les périodes sensibles de développement confère aux organismes la capacité de s'adapter à leur environnement changeant. À mesure que les circuits cérébraux se forment et mûrissent, leur utilisation et leur activité fournissent un retour instructif pour renforcer ou affaiblir les connexions neuronales naissantes [1]. Ces fenêtres de développement à haute plasticité réussissent d’un point de vue évolutif [1, 2]. Cependant, la plasticité des périodes sensibles peut également permettre des changements inadaptés dans les voies ontogénétiques, entraînant un risque accru de comportements pathologiques et de troubles neuropsychiatriques [3].

Bien que les systèmes monoamines soient classiquement connus pour leurs rôles modulateurs dans le cerveau mature, ils influencent également les processus neurodéveloppementaux au début de la vie [3] et peuvent ainsi altérer les voies ontogénétiques régies par la plasticité des périodes sensibles. Un exemple frappant est le comportement agressif résultant d’un hypofonctionnement permanent ou d’une ablation de l’activité de la monoamine oxydase A (MAOA) [4,5,6,7]. Les phénotypes comportementaux de perte génétique de la fonction maoa sont conservés chez la souris et l'homme (5, 8). Cependant, le blocage pharmacologique chronique de la MAOA à l’âge adulte ne récapitule pas ces effets. Les origines de l'agressivité accrue dans le déficit génétique en maoa sont en fait de nature développementale et dopaminergique (DA) car le phénotype agressif peut être imité par un blocage transitoire du développement de la MAOA ou du DAT de P22-P41 ou par une intervention gestationnelle (4, 6). Ici, nous affinons la période P22-41 en utilisant des fenêtres de traitement plus étroites.

Une altération de l'agressivité chez la souris après le blocage du P22-41 DAT est en corrélation positive avec la réponse locomotrice à l'amphétamine (AMPH) à l'âge adulte [6]. À son tour, une réponse comportementale accrue à l'AMPH est associée à un système DA hyperfonctionnel (9, 10). De plus, la teneur en DA striatale et en DOPAC est augmentée après un blocage péri-adolescent de la MAOA, et la stimulation de l'activité VTA DAergic peut déclencher une agression [6]. Ensemble, ces résultats indiquent que l'activité DAergic est altérée en raison du blocage du DAT péri-adolescent. Ici, nous testons cette hypothèse en utilisant l’électrophysiologie en coupe et in vivo.